À l'aide d'une manipulation d'images, les vampires ont réussi à piéger Blade : sur un document vidéo, on le découvre en train de massacrer un humain. Pour le FBI, Blade devient l'ennemi à capturer. Pourchassé par les hommes et condamné par les vampires, Blade va devoir se battre sur tous les fronts. Les vampires, qui multiplient les alliances secrètes avec des humains renégats, sont sur le point d'utiliser son propre ADN pour ressusciter celui qui, il y a bien longtemps, fut le premier et le plus puissant d'entre eux.